Il nome di John Locke, interpretato da Terry O'Quinn, è un tributo al filosofo omonimo. Sull'isola appare spesso molto calmo nei suoi modi di essere nonostante i flashbacks lo dimostrino come spesso arrabbiato e più emozionale. É spesso cinico e non ama i compromessi. É l'antitesi di Jack Shephard.
Locke ha una sorella con la quale è cresciuto da una madre adottiva. Quando la sorella muore, la madre finisce in depressione. Da giovane Locke incontra inaspettatamente la madre biologica, Emily Annabeth Locke. Gli confida che la sua è stata un'immacolata concezione. Tramite un investigatore Locke risale al padre, il ricco Anthony Cooper. Anthony sfrutta il figlio facendosi dapprima benvolere, facendosi donare un rene e infine lasciandolo fuori di casa. Locke è sconvolto. Man mano diventa una persona piena di rabbia.
Locke ha una relazione con Helen, la quale riesce a fargli scordare il padre. I due vanno a convivere. Quando il padre simula la morte per ingannare gli strozzini (ai quali deve 700.000 dollari), va da Locke per domandargli di recuperare il denaro, promettendogliene 200.000 di ricompensa. Locke recupera il bottino e mente a Helen dicendo che il padre è morto. Quando lei scopre che non è vero, lo lascia, mortificata del fatto che lui le abbia preferito il padre.
Dopo del tempo, Locke entra in una comune dove si coltiva in segreto marijuana. In quel posto si trova bene ma poi viene cacciato. Ormai ha perso tutto: il padre, la donna, il lavoro e cade in depressione. Poco dopo, prima di un matrimonio, si convince che sia una truffa architettata dal padre. E proprio quest'ultimo, a seguito di una discussione, lo spinge contro una finestra facendolo cadere dall'ottavo piano. Locke rimane paralizzato. Alcuni anni dopo, a seguito di un viaggio in Australia, si imbarca nel volo che avrebbe dovuto portarlo negli USA, l'Oceanic 815. All'aeroporto Rose fa cadere sul pavimento le sue pastiglie e così è l'unica dei passeggeri a conoscere le sue condizioni prima di arrivare sull'isola.
Uno spoiler è un'anticipazione della trama di episodi non ancora andati in onda.
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